La vie et les déboires d'une famille d'Américains moyens, les Griffin. Peter est le père imbécile, Lois sa femme raisonnable, Chris le fils naïf, Megan la fille névrosée et Stewie le petit dernier diabolique qui a pour but principal de tuer sa « matrice ambulante ». Ils ont aussi un chien, Brian, qui parle, marche et se comporte comme un humain (et dont le caractère, la voix et les valeurs libérales sont celles du créateur de la série).

Dans la version originale des Griffin, on note que le personnage de Peter Griffin est en fait un Américain catholique d'origine irlandaise. Peter découvrira au cours de la série qu'il a des ancêtres Afro-américains, Irlandais, Écossais, Espagnols et Allemands ce qui poussera le personnage à se remettre en question. Sa femme Lois est femme au foyer et professeur de piano à temps partiel, elle a grandi dans une famille bourgeoise. Le père de Lois a un véritable problème avec Peter son gendre et tente à mainte reprises de lui mettre des bâtons dans les roues. Leur chien Brian est sans doute le membre de la famille le plus intelligent mais c'est aussi un alcoolique. Stewie a un an et demi et il parle déjà, son rêve est de tuer sa mère et de dominer le monde.